Les myopathies inflammatoires

DÕaprs un exposŽ du Pr Serge Herson

Service de MŽdecine Interne et Institut de myologie de La Salptrire.

Centre de rŽfŽrence national maladies rares Ç Maladies musculaires È

SŽance de DPC du 2 fŽvrier 2012

1.   Introduction

1.1.     DŽfinition

Les myopathies inflammatoires (ou myosites) sont caractŽrisŽes par une inflammation des muscles striŽs rŽsultant dÕune activation anormale et/ou excessive du systme immunitaire, ce qui les diffŽrencient des dystrophies musculaires progressives, congŽnitales ou myotoniques, des myopathies mŽtaboliques (myopathies mitochondriales, glycogŽnoses, lipidoses,É), et de la myasthŽnie.

1.2.     Classification des myosites

Elle a ŽtŽ publiŽe, en 2004, par le 119th ENMC workshop (Neuromuscular Diseases, 2004 ;14:33745) et dŽfinit plusieurs classes de myosites :

1.3.     ƒpidŽmiologie

Ce sont des maladies rares (orphelines) dont lÕincidence annuelle est de 5 ˆ 10 cas million d'habitants. La prŽvalence est, elle, de 6 ˆ 7 cas pour 100 000 personnes.

Elles ont un caractre saisonnier pour certains sous-groupes de myosites.

La femme est plus touchŽe avec un sex ratio de 2/1.

La rŽpartition selon lՉge dŽcrit 2 discrets pics de frŽquence : enfant entre 5 et 14 ans pour les dermatomyosites et adulte dans la 4me et 5me dŽcade.

1.4.     PrŽsentation clinique

Une myosite doit tre ŽvoquŽe en face dÕun dŽficit moteur de type myogne qui est proximal, bilatŽral, symŽtrique et non sŽlectif et se caractŽrise par :

Les myosites peuvent, aussi, se traduire par une atteinte pulmonaire, obŽrant le pronostic, qui peut se caractŽriser par

2.   DERMATOMYOSITES (DM)

2.1.     GŽnŽralitŽs

Les dermatomyosites (DM) sont des maladies musculaires inflammatoires d'Žtiologie inconnue, dont l'incidence annuelle est estimŽe entre 5 et 10 cas par million d'habitants et la prŽvalence de 6 ˆ 7 cas pour 100 000 personnes.

La dermatomyosite peut survenir ˆ nÕimporte quel ‰ge, y compris chez lÕenfant (DM juvŽnile),

2.2.     Les critres diagnostiques des DM

Ceux sont habituellement sont ceux proposŽs par Hoogendijk et al. (Neuromusc Dis, 2004, 14:337)


 

2.3.     Les manifestations cutanŽes

Elles peuvent tre multiples et prŽcŽder lÕatteinte musculaire. LՎrythme lilacŽ des paupires est trs caractŽristique de la maladie et est pratiquement pathognomonique.

 

 

ƒrythme liliacŽ des paupires (hŽliotrope )

ƒrythroedme photosensible (visage, dŽcolletŽ).

 

Papules de Gottron : plaques ŽrythŽmateuses de la face dÕextension des IPP, MCP, coudes, genoux.

Signe de la manucure : Žrythme pŽri unguŽal douloureux ˆ la pression

 

2.4.     PathogŽnie

Il est probable que la cible primitive du processus conduisant ˆ la DM se situe au niveau de l'endothŽlium vasculaire. Les premires manifestations histologiques anormales sont observŽes au niveau des cellules endothŽliales des petits vaisseaux du derme et du muscle, dont le cytoplasme est ballonnisŽ et p‰le, et s'accompagne de microvacuoles.

Il sÕagit dÕune micro angiopathie ˆ point de dŽpart endothŽlial, mŽdiŽe par le complŽment. La cible est lÕendothŽlium des petits vaisseaux du derme et du muscle. Les cellules musculaires apparaissent avec un cytoplasme ballonnisŽ et p‰le avec des microvacuoles.

 

 

DŽpots de du complŽment dans les capillaires musculaires (immunohistochimie avec un Ac anti-C5b-9 C5b9)

 

Atrophie

pŽrifasciculaire due ˆ l'ischŽmie

 

 

infarctus musculaire avec infiltrat inflammatoire pŽri-vasculaire

 

Certains facteurs gŽnŽtiques doivent jouer un r™le comme le suggre l'association entre HLA DQA1 0501 et la DM juvŽnile [10], les haplotypes HLA-DRB1*03, DQA1*05 et DQB1*02 [11], et/ou le polymorphisme 308A du TNF-alpha ou d'une lectine liant les mannoses.

2.5.     Traitement

La corticothŽrapie

Il fait appel ˆ la corticothŽrapie ˆ forte dose : prŽdnisone 1 mg/kg/j pendant 6 semaine puis diminution progressive et lente des doses. La durŽe des traitements est une notion controversŽe.

LÕefficacitŽ est lente et nÕapparait souvent quÕau bout de 3 mois.

Les autres options

Les immunosuppresseurs (azatioprine (Aza) 2 ˆ 3 mg/kg/j per os ; mŽthotrexate (MTX) 0,4 ˆ 0,6 mg/kg/sm IM ou IV), voire la cyclosporine sont des options de seconde ligne.

Les immunoglobulines (IgIV), en 3 ˆ 6 cures, sont une option pour les formes graves.

En cas dՎchec, de nouvelles cures dÕIgIV, lÕassociation MTX + Azat, le mycophŽnolate ou le rituximab (MabThŽraª).

Les troubles de dŽglutition imposent une alimentation entŽrale ou parentŽrale et une surveillance en soins intensifs.

La prise en charge globale comprend la prŽvention des pneumopathies dÕinhalation, la kinŽsithŽrapie, et lÕergothŽrapie qui sont indispensables.

3.    Ç POLYMYOSITES È

3.1.     GŽnŽralitŽs

Les polymyosites sont des maladies musculaires inflammatoires d'Žtiologie inconnue, associant probablement des facteurs environnementaux et gŽnŽtiques.

Elles se caractŽrisent par une inflammation et une dŽgŽnŽrescence des fibres musculaires squelettiques, pouvant toucher tous les muscles.

Ce sont des maladies trs rares dont lÕincidence annuelle est estimŽe ˆ 6 cas 100 000 individus.

Elles touchent 2 femmes pour 1 homme et affecte les adultes de tous ‰ges, mais pas les enfants.

3.2.     Critres diagnostiques

Les critres diagnostiques dŽfinis par Hoogendijk et al. (Neuromusc Dis, 2004, 14:337)), en 2004 sont les suivants :

A lÕexamen clinique, on retrouve les signes et sympt™mes suivants :

3.3.     LՎvolution

CÕest une alternance de pŽriodes de poussŽes et de rŽmissions. On peut aussi observer

Une altŽration de lՎtat gŽnŽral : fivre, asthŽnie, amaigrissement, adŽnopathies.

Des myalgies, 1 cas sur 2, pouvant tre au premier plan.

Des atteintes articulaires (1/4 cas) : arthralgies inflammatoires : poignets, genoux, Žpaules, IPP, MCP.

Des atteintes cardio-respiratoires : mauvais pronostic

3.4.     La pathogŽnie

La cible est la fibre musculaire. Celle-ci est lysŽe par cytotoxicitŽ directe de lymphocytes T CD8+ auto-rŽactifs.

Cette cytotoxicitŽ serait en relation avec la prŽsence de lymphocytes T CD8+ et de macrophages et lÕexpression par les fibres de HLA de classe I, normalement indŽtectables par des mŽthodes immuno-histologiques.

 

 

Initialement

Expression diffuse HLA1

 

Secondairement

Invasion des fibres par des T CD8+

 

Finalement

Infiltrats endomysiaux pŽrinŽcrotiques

3.5.     Pronostic

Il est relativement favorable avec une survie ˆ 5 ans de lÕordre de 90 %.Avec une prise en charge adŽquate, une rŽcupŽration complte est observŽe dans 30 ˆ 50 % des cas avec persistance dÕun dŽficit fonctionnel variable.

4.   MYOSITES ˆ INCLUSIONS (IBM)

4.1.     GŽnŽralitŽs

CÕest la myopathie inflammatoire acquise la plus frŽquente chez lÕadulte de plus de 50 ans. Elle est dՎvolution subaigu‘, elle se caractŽrise par une atteinte musculaire plus distale avec une atrophie typique des flŽchisseurs de lÕavant-bras et des quadriceps. Il existe souvent une dysphagie, les enzymes musculaires pouvant tre peu augmentŽes ou normales.

4.2.     ƒPIDƒMIOLOGIE

Elles dŽbutent Ç toujours È reprŽsentent, selon les sŽries, 15 ˆ 30 % de l'ensemble des myosites. Elles affectent surtout les hommes aprs l'‰ge de 50 ans, o elles sont alors la myopathie inflammatoire la plus frŽquente.

La prŽvalence serait de lÕordre de 5 patients par million d'habitants en.

Certains facteurs gŽnŽtiques pourraient jouer un r™le comme le suggre l'association de avec certains gnes comme HLA DRB1*0301 ou HLA-B8-DR3.

4.3.     PrŽsentation

Le dŽbut de la maladie est insidieux sur des mois.

Le dŽficit moteur touche la musculature striŽe de faon bilatŽrale mais asymŽtrique. Il s'agit d'un dŽficit prŽdominant sur les muscles proximaux mais aussi distaux, notamment les ceintures scapulaires, pelviennes, les muscles axiaux mais aussi les flŽchisseurs des doigts, la loge antŽro-externe de jambeÉ

L'atteinte sŽlective et asymŽtrique de certains muscles est trs Žvocatrice avec atteinte :

 

 

 

Des troubles de la dŽglutition sont frŽquents et retrouvŽs dans plus de 50 % des cas, ils grvent alors le pronostic.

Les taux de CPK sont ˆ 3 – 4 N


 

4.4.     LÕaspect de la biopsie musculaire

Les lŽsions sont des filtrats inflammatoires comparables ˆ ceux de la polymyosite. Ils sont constituŽs principalement de macrophages et de lymphocytes T CD8+. Les fibres musculaires intactes sont envahies par les lymphocytes CD8+ activŽs (DR+). On observe une expression anormale des molŽcules HLA de classe I sur les fibres musculaires et une expansion oligoclonales de lymphocytes T CD8+.

 

 

PrŽsence dans le muscle de vacuoles bordŽes et dÕun infiltrat inflammatoire

 

 

PrŽsence dans le muscle de vacuoles bordŽes et de fibres rouges dŽchiquetŽes

 

Inclusions (vacuoles bordŽes en

MO)

Composition de ces inclusions = dŽp™ts retrouvŽs au cours de la maladie dÕAlzheimer (protŽines : b-amylo•de, prŽcurseur b-amylo•de, tau phosphorylŽe, prŽseniline-1, etc)

 

 

4.5.     La pathogŽnie de la MI

Selon une premire hypothse, la MI pourrait tre une maladie auto-immune primitive dont le facteur dŽclenchant reste inconnu et dont l'infiltrat inflammatoire entra”ne l'accumulation de protŽines caractŽristiques de la dŽgŽnŽrescence par l'ŽlŽvation dans le microenvironnement musculaire de cytokines pro-inflammatoires et/ou de radicaux libres induisant des altŽrations mitochondriales et/ou ˆ l'hyperexpression d'HLA de classe I elle-mme pourvoyeuse d'une myopathie.

Selon une seconde hypothse, la MI serait, initialement, une maladie dŽgŽnŽrative, dont le facteur dŽclenchant reste inconnu, o l'accumulation des protŽines de la dŽgŽnŽrescence induirait une rŽponse immunitaire cytotoxique secondaire vis-ˆ-vis des fibres musculaires les prŽsentant. En faveur de cette hypothse, on retrouve la rŽsistance des MI aux traitements immunosuppresseurs

4.6.     Prise en charge

Actuellement, aucune thŽrapeutique nÕa apportŽ la preuve de son efficacitŽ au cours des MI, quÕil sÕagisse des cortico•des, des Žchanges plasmatiques, des immunosuppresseurs ou de lÕirradiation corporelle totale. Quelques rŽsultats positifs ont ŽtŽ obtenus avec lÕassociation cortico•des et immunoglobulines intraveineuses, notamment en cas de troubles de dŽglutition, mais qui sont bien plus modŽrŽs sur lՎvolution globale musculaire. Dans ce contexte :

4.7.     Pronostic

LՎvolution spontanŽe sÕeffectue gŽnŽralement vers lÕaggravation progressive sur 10 ˆ 15 ans avec une grabatisation. Parfois une stabilisation, plus rarement une rŽmission, spontanŽe ou sous traitement, est obtenue, qui est malheureusement souvent transitoire.

Les dŽcs surviennent en rgle gŽnŽrale suite ˆ des troubles du rythme ou des pneumopathies de dŽglutition, le plus souvent non en relation avec MI.

5.   Les MYOSITES avec Auto-Anticorps

Environ 50 % des patients prŽsentant une myosite ont des auto-anticorps (AAC). Le plus souvent, ils ne sont pas spŽcifiques des myosites, FAN, anti-SSA, anti-RNP, anti-Ku, anti-PM-Scl. Dans 20% des cas, sont spŽcifiques des myosites, anti-synthŽtases, anti-SRP ou anti-Mi2.

 

Anticorps

PrŽsentation clinique

FrŽquence

Non spŽcifiques des myosites (anticentromres, topoisomŽrases, Scl70, Pm-Scl, RNP, Ku, etcÉ)

Facteurs antinuclŽaires non typables

ou

AssociŽs aux sclŽrodermies et/ou aux syndromes de chevauchement

Myosites de chevauchement (ˆ l'exception des anti-Ro [SSA] ou La [SSB]).

Bonne corticosensibilitŽ

Rechutes rares

30 % des myosites

SpŽcifiques des myosites

AntisynthŽtases

(JO1, PL7, PL12, OJ et EJ)

Syndrome des antisynthŽtases

Atteinte pulmonaire pouvant grever le pronostic

Cortico-dŽpendance

Rechutes frŽquentes

20 % des myosites

Anti-SRP

Myopathie nŽcrosante rapidement Žvolutive. Cortico-dŽpendance

Rechutes frŽquentes

5 % des myosites

Anti-Mi-2

Au dŽcours des DM, non liŽes ˆ un cancer

10 % des DM

 

6.   Les Myosites de chevauchement

Cette nouvelle entitŽ reprŽsente une majoritŽ des patients tandis que les myosites associŽes au cancer ne reprŽsentent que 4 % des patients. Cette nouvelle entitŽ est dŽfinie par les quatre caractŽristiques habituelles des myosites qui sont, lÕexistence :

7.   En rŽsumŽÉ.

 

Dermatomyosite

Polymyosite

Myosite ˆ inclusions

Enfant (5-15 ans) et adulte 45-65 ans

2 femmes/1 homme

DŽficit symŽtrique proximal

Atteinte cutanŽe

Atteinte cardiaque (enfants)

Chevauchement

Cancer (adultes)

Adultes

2 femmes/1 homme

DŽficit symŽtrique proximal

Douleur et arthralgies

+/- Atteinte cardiaque et/ou pulmonaire

Chevauchement avec LED, Sjšgren, PR, sclŽrodermie)

Virus (HIV, HTLVÉ)

Cancer

Adultes>50 ans

1 femme/3 hommes

DŽficit asymŽtrique proximal et distal

Chevauchement : 15%

CPK ŽlevŽes

Syndrome inflammatoire

AC auto-immunitŽ

EMG

CPK ŽlevŽes

Syndrome inflammatoire

AC auto-immunitŽ

EMG

TDM – IRM

CPK peu ŽlevŽes

Syndrome inflammatoire

EMG myogne et neurogne

 

8.   RŽfŽrences

Nouvelles classifications et physiopathologie des myopathies inflammatoires

O. Benveniste*, O. Dubourg, S. Herson

La Revue de MŽdecine Interne Volume 28, Issue 9, Septembre 2007, Pages 603–612

 

119th ENMC international workshop: Trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis, 10–12 October 2003, Naarden, The Netherlands Pages 337-345 Jessica E Hoogendijk et al.

Neuromuscular Disorders 2004;14(5):337–345