Les stŽatopathies non-alcooliques
DÕaprs un exposŽ du Dr Raluca Pais (HŽpatologue H™pital PitiŽ-Salptrire)
DPC du 6 juin 2013
1. Introduction
Les stŽatopathies non alcooliques du foie (non alcoholic fatty liver diseases [NAFLD] pour les Anglo-Saxons) regroupent un ensemble de lŽsions anatomopathologiques dont le point commun est une accumulation excessive de graisse intrahŽpatocytaire en l'absence d'une consommation excessive d'alcool.
La stŽatose simple (land steatosis) ou pure et la stŽatohŽpatite mŽtabolique non alcoolique (non alcoholic steatohepatitis [NASH] pour les Anglo-Saxons), reprŽsente la forme inflammatoire et potentiellement fibrosante de NAFLD pouvant provoquer une cirrhose, sont les principales formes anatomocliniques de NAFLD. La distinction diagnostique est basŽe sur la prŽsence de signes de souffrance hŽpatocytaire, ballonisation, nŽcrose, inflammation, corps de Mallory). Le caractre Ç non-alcoolique Žtant dŽfinit par une consommation dÕalcool < 30 g/j pour les hommes et < 20 g/j pour les femmes.
Il est probable que ces affections, aprs les maladies alcooliques et virales du foie, occupent, dans un avenir proche, une part importante de la pathologie hŽpatique. La nomenclature, l'histoire naturelle, la prise en charge diagnostique et thŽrapeutique des NAFLD ont beaucoup ŽvoluŽ. Cette mise au point se propose d'en faire la synthse.
2. Historique
La description de la stŽatose hŽpatique est ancienne, depuis plusieurs dizaines d'annŽes. Il en est de mme pour les premires descriptions de lŽsions histologiques associant, ˆ la stŽatose, une atteinte inflammatoire et/ou fibrosante d'intensitŽ variable. Ce n'est qu'en 1980 que Ludwig utilisa le terme de Ç stŽatohŽpatite non alcoolique È (NASH) pour dŽcrire ces lŽsions histologiques survenant en l'absence d'une consommation excessive d'alcool.
3. Nosologie et classification anatomopathologique
3.1. Nosologie
Les NAFLD regroupent des entitŽs anatomocliniques diffŽrentes par leurs caractŽristiques et leur pronostic. Elles sont toutes secondaires ˆ un dŽsordre mŽtabolique responsable d'une accumulation excessive d'acides gras dans les cellules hŽpatiques. Cette surcharge graisseuse hŽpatique est ˆ l'origine de la stŽatose, lŽsion histologique commune ˆ tous les types de NAFLD.
La NASH, en dehors de sa dŽfinition histologique, se distingue des autres NAFLD par la possibilitŽ de provoquer l'apparition d'une fibrose, voire d'une cirrhose hŽpatique.
3.2. Classification anatomopathologique
3.2.1. StŽatose hŽpatique
Sur le plan physiopathologique, la stŽatose hŽpatique est un excs de lipides dans les hŽpatocytes, supŽrieur ˆ 5 % du poids du foie. Les lipides le plus souvent concernŽs sont les triglycŽrides. La stŽatose est le plus souvent consŽcutive ˆ un apport excessif de graisses et/ou ˆ un dŽfaut de leur Žlimination par la β-oxydation mitochondriale.
Sur plan de lÕhistologie, la stŽatose se caractŽrise par l'existence de gouttelettes de graisse dans les hŽpatocytes. Il existe deux types de stŽatose :
La stŽatose macrovacuolaire, o la graisse se concentre dans une grande vacuole qui repousse le noyau en pŽriphŽrie de la cellule. Elle est le plus souvent bŽnigne et rŽpond ˆ de nombreuses causes.
La stŽatose microvacuolaire, o la graisse se situe dans des petites vacuoles intracellulaires sans modifier la position du noyau. Elle a une Žvolution pŽjorative en raison de son association ˆ un dysfonctionnement mitochondrial et ˆ des troubles mŽtaboliques.
3.2.2. StŽatohŽpatite non alcoolique
La NASH associe ˆ une stŽatose, le plus souvent macrovacuolaire, une inflammation, une nŽcrose et une fibrose pŽrisinuso•dale et/ou portale.
La stŽatohŽpatite est ainsi la complication nŽcrotico-inflammatoire de la stŽatose. Plusieurs synonymes dŽsignent Žgalement cette pathologie : hŽpatite diabŽtique, hŽpatite stŽatosique, maladie pseudoalcoolique du foie.
La stŽatose est d'intensitŽ variable et doit atteindre au moins 10 % des hŽpatocytes pour retenir le diagnostic de stŽatohŽpatite.
Les lŽsions nŽcrotico-inflammatoires associent un infiltrat inflammatoire mixte et des signes de souffrance hŽpatocytaire, aspect ballonnŽ des hŽpatocytes (ballonnisation hŽpatocytaire), corps acidophiles, nŽcrose, apoptose, le plus souvent centrolobulaires (zone 3).
La fibrose est le plus souvent pŽrisinuso•dale.
Il n'y a pas actuellement de consensus pour la graduation et la classification histologiques des NASH.
Le grade histologique reflte l'importance de la stŽatose et des lŽsions nŽcrotico-inflammatoires. Le stade histologique reflte l'importance de la fibrose
Graduation et stadification des stŽatopathies non alcooliques
|
Grade/Stade |
LŽsions |
|
|
Grade |
1, minime |
StŽatose 6 ˆ
33 % des lobules, ballonnisation hŽpatocytaire et inflammation lobulaire
minime, pas d'inflammation portale |
|
2, modŽrŽe |
StŽatose 34 ˆ
66 % des lobules, ballonnisation hŽpatocytaire et inflammation
intralobulaire modŽrŽe, inflammation portale mineure ˆ modŽrŽe |
|
|
3, sŽvre |
StŽatose
diffuse supŽrieure ˆ 66 % des lobules, ballonnisation hŽpatocytaire
intralobulaire et pŽriportale, inflammation intralobulaire et portale
importante |
|
|
Stade |
1 |
Fibrose
pŽrisinuso•dale focale ou extensive |
|
2 |
Fibrose
pŽrisinuso•dale focale ou extensive et fibrose portale |
|
|
3 |
Fibrose
pŽrisinuso•dale et fibrose portale en pont |
|
|
4 |
Cirrhose |
|
4. ƒpidŽmiologie
Il est difficile d'apprŽcier la prŽvalence des NAFLD car elles sont souvent asymptomatiques et il faut Žliminer d'autres diagnostics ou une consommation excessive d'alcool. Leur diagnostic nŽcessite une biopsie hŽpatique.
La prŽvalence des NAFLD dans la population gŽnŽrale des pays industrialisŽs est comprise, dans les Žtudes post-mortem, entre 20 et 25 %, celle des NASH entre 2 et 5 %.
Dans les Žtudes Žchographiques, la prŽvalence de la stŽatose dans la population gŽnŽrale est comprise entre 15 et 60 %
La stŽatose, diagnostiquŽe par Žchographie, est le troisime diagnostic en frŽquence chez des patients consultant un service d'hŽpato-gastroentŽrologie aprs les hŽpatites virales chroniques B et C, et la maladie alcoolique du foie.
La prŽvalence des NAFLD chez les personnes obses (IMC > 30 kg/m² ; tour de taille 94/80 ou 102/88), est sensiblement plus ŽlevŽe que dans la population gŽnŽrale. Ainsi, la prŽvalence des NAFLD, de 10 ˆ 15 % chez les personnes sans surpoids, est comprise entre 70 et 90 % chez les personnes obses. De manire similaire, la prŽvalence des NASH, d'environ 3 % chez les personnes sans surpoids, est comprise entre 15 et 20 % chez les personnes obses.
5. ƒTIOLOGIE
5.1.1. Le contexte
La plupart des Žtudes ŽpidŽmiologiques ont dŽmontrŽ une association significative entre les NAFLD et le syndrome mŽtabolique caractŽrisŽ par
á Une obŽsitŽ tronculaire avec un tour de taille supŽrieur ˆ 102 cm chez lÕhomme ou 88 cm chez la femme
á Une hypertension artŽrielle modŽrŽe
á Une hyperglycŽmie ˆ jeun modŽrŽe
á Une ŽlŽvation des triglycŽrides plasmatiques modŽrŽe
á Une diminution du taux de HDL-cholestŽrol
5.1.2. Primitive
Les principales sont en relation avec un syndrome dÕinsulinorŽsistance Ç primitif È, associŽ ˆ une obŽsitŽ, un diabte, une hypertriglycŽridŽmie, une hypertension artŽrielle, etc.
5.1.3. Secondaires :
Elles sont nombreuses, parmi lesquelles, on peut citer
á Les causes mŽdicamenteuses (tamoxifne, cortico•des, amiodarone, estrognes)
á Les hypo ou a-beta-lipoprotŽinemies
á La nutrition parentŽrale totale, perte rapide de poids
á Les causes chirurgicales (anse borgne intestinale, diverticule duodŽnal)
á Les lipodystrophies (primitives ou iatrognes : antirŽtroviraux anti-VIH)
á Certaines maladies rares Wilson, Turner, Weber-Christian, etc.)
á Les toxiques industriels (hydrocarbures, bisphŽnol)
6. Diagnostic des stŽatopathies non alcooliques
6.1. Une classification acadŽmiqueÉ
Plusieurs auteurs ont proposŽ trois critres essentiels pour le diagnostic d'une NAFLD :
á La prŽsence d'anomalies histologiques Žvocatrices du diagnostic de NAFLD, le plus souvent une stŽatose isolŽe ou une NASH
á L'absence d'une consommation excessive d'alcool
á LÕabsence d'une infection virale B ou C
6.1.1. Des patients asymptomatiques ou pauci-symptomatiquesÉ
Cependant, il est souvent difficile d'obtenir un diagnostic histologique chez une majoritŽ de patients asymptomatiques ; aucun critre objectif connu ne permet d'Žliminer formellement une consommation excessive d'alcool.
La plupart des patients ayant une NAFLD sont asymptomatiques. Le diagnostic de la maladie est alors effectuŽ dans des conditions diverses : la dŽcouverte d'une anomalie biologique, l'augmentation des transaminases, le plus souvent ; le bilan d'une comorbiditŽ associŽe, surpoids ou diabte ; l'existence d'un foie hyperŽchogne lors d'une Žchographie hŽpatique effectuŽe pour une autre indication.
Lorsque des signes fonctionnels existent, chez moins de 30 % des patients, ils sont le plus souvent non spŽcifiques et non corrŽlŽs ˆ la gravitŽ ou au type de NAFLD, ˆ type dÕasthŽnie et de douleurs de l'hypocondre droit. Trs rarement, Il peut s'agir parfois de sympt™mes plus spŽcifiques d'une hŽpatopathie, comme des nausŽes, une anorexie, un prurit.
6.1.2. Au total, quÕen faut-il y penser et que demander ?
Globalement y penserÉ
|
Les facteurs de risques |
Les moyens diagnostiques |
|
¥
BMI > 25 ¥
Tour de taille (F 94/80 ou H 102/88) ¥
TA >
135/85 ¥
GlycŽmie>6.1
mmol ¥
TG > 1.7
mmol ¥
HDLc < 1/1.3 mmol ¥
Ferritine 350
µg ¥
AthŽromatose ¥ Familiaux 1er degrŽ |
¥
HŽpatomŽgalie : 30 ˆ 40% des cas ¥ Ž Transaminases : 50 ˆ 90% des cas ¥ Echo pour stŽatose ¥ Marqeurs de fibrose (sanguins +
Fibroscan) ¥
PBH |
La biologie complŽmentaire
L'hŽmogramme est normal dans la plupart des cas.
Une augmentation de la glycŽmie est observŽe dans 30 ˆ 50 % des cas et tŽmoigne d'une insulinorŽsistance. Celle-ci peut tre mise en Žvidence par l'augmentation de l'index HOMA (HomeOstasis Model Assessment) (glycŽmie [μmoles/l] × insulinŽmie [µUI/l] ˆ jeun / 22,5) au-delˆ de 1,64.
Il existe une augmentation des triglycŽrides et du LDL-C dans 20 ˆ 80 % des cas qui tŽmoigne de l'existence d'un syndrome mŽtabolique.
Une augmentation de la ferritine du coefficient de saturation de la transferrine est observŽe dans 30 ˆ 40 % des NAFLD. Ces perturbations ne sont pas associŽes ˆ une surcharge hŽpatique en fer et sont non spŽcifiques.
LÕimagerie
L'Žchographie hŽpatique est utile surtout sÕil existe quatre signes Žchographiques Žvocateurs du diagnostic de NAFLD :
á Une augmentation diffuse de l'ŽchogŽnicitŽ hŽpatique du foie lui donnant un aspect brillant ;
á Une augmentation de l'ŽchogŽnicitŽ du foie par rapport ˆ celle du rein homolatŽral ;
á Un aspect flou du contour des vaisseaux ;
á Une attŽnuation de l'ŽchogŽnicitŽ du faisceau ultrasonore en profondeur du foie.
La valeur diagnostique de ces quatre critres est bonne, avec une sensibilitŽ de 83 % et une spŽcificitŽ de 100 %.
L'ŽlastomŽtrie impulsionnelle ultrasonore (Fibroscan¨)
Cette technique, non invasive, ambulatoire, repose sur l'apprŽciation de l'ŽlasticitŽ tissulaire pour en dŽduire la fibrose hŽpatique.
Le principe est de donner une impulsion mŽcanique indolore en regard du foie, produisant une onde de dŽformation mŽcanique qui va se propager ˆ travers le foie. Un transducteur Žchographique suit la progression de l'onde mŽcanique permettant de conna”tre la vitesse de propagation, elle-mme proportionnelle aux propriŽtŽs mŽcaniques du milieu. Cette vitesse sera d'autant plus ŽlevŽe que le milieu dans lequel l'onde se propage est dur.
Cette technique permet ainsi d'estimer la duretŽ hŽpatique (ŽlasticitŽ), exprimŽe en kilo Pascal (kPa).
En pratique la rŽalisation du Fibroscan¨ est standardisŽe chez un patient non ˆ jeun, en position allongŽe dos ˆ plat, le bras droit sous la tte pour dŽgager l'hypochondre droit. La mesure est rŽalisŽe au travers d'un espace intercostal droit ˆ l'intersection de la ligne axillaire moyenne et de la ligne transversale ˆ hauteur de l'appendice xypho•de. La sonde est appliquŽe perpendiculairement sur la peau avec un peu de gel et dix mesures sont rŽalisŽes en gŽnŽral en moins de trois minutes. La pression exercŽe par la sonde appliquŽe par l'examinateur sur la peau est standardisŽe par un signal lumineux indiquŽ par l'appareil. Le rŽsultat final est une mŽdiane de toutes les mesures rŽalisŽes (spŽcificitŽ 97 %, sensibilitŽ 100 %, valeur prŽdictive positive 95 % pour un seuil de 0,6).
6.1.3. En rŽsumŽ, les mŽthodes non-invasives
|
Fibrose |
StŽatose |
StŽatohŽpatite |
|
FibroTestª ELF Panel Fibromtre Anguloª |
SteatoTestª Kotronenª FLI |
NASHTest CK 18 ? NASH Dg
(CK18, adiponectine) |
6.1.4. La biopsie hŽpatique
L'histologie, par la ponction-biopsie hŽpatique (PBH), est indispensable au diagnostic de certitude des NAFLD mais nÕest pas un examen de routine.
L'histologie hŽpatique est le seul examen qui, en permettant d'une part de diffŽrencier stŽatose d'Žvolution bŽnigne et NASH potentiellement fibrogne, et d'autre part d'Žtablir le stade de fibrose, aide ˆ fixer prŽcisŽment les modalitŽs de prise en charge de l'hŽpatopathie. Le degrŽ d'engagement thŽrapeutique, la pŽriodicitŽ du suivi ainsi que la mise en place d'un dŽpistage de l'hypertension portale et du carcinome hŽpatocellulaire dŽcoulent directement des conclusions de l'examen histologique du foie.
Classifications histologiques et les stades de fibrose sont prŽsentŽs dans le tableau ci-dessous
|
Classification
de Brunt |
Equivalent
METAVIR |
|
0
Pas de fibrose 1
Perisinuso•dale ou periportale 2
Perisinuso•dale et periportale 3
Fibrose en pont (septale) 4
Cirrhose |
F 0 F 0 ou F 1 F 1 F 2 ou F3 F 4 |
6.1.5. Les facteurs prŽdictifs
Parmi les patients ayant une NAFLD, plusieurs Žquipes ont essayŽ de dŽterminer des facteurs clinico-biologiques prŽdictifs de fibrose afin d'Žlaborer des scores dŽcisionnels ˆ la rŽalisation d'une PBH.
L'Žquipe de Ratziu/Pa•s a proposŽ un score clinico-biologique comprenant :
á Age > 50 ans
á IMC > 28 kg/m²
á TriglycŽrides > 1,7 mmol/l
á SGPT/ALAT > deux fois la normale
Lorsque aucun ou un de ces critres Žtaient prŽsents, la valeur prŽdictive nŽgative d'avoir une fibrose septale Žtait de 100 %.
7. ƒvolution des stŽatopathies non alcooliques
7.1. LÕhistoire naturelle
Peu d'Žtudes permettent de conna”tre prŽcisŽment l'histoire naturelle et l'Žvolution des NAFLD. Il semble exister plusieurs stades Žvolutifs :
á La stŽatose isolŽe ;
á La stŽatohŽpatite isolŽe ;
á La stŽatohŽpatite avec fibrose ;
á
Progression de la fibrose
á
Cirrhose (souvent ŽtiquetŽe cryptogŽnŽtique)
á
DŽcompensation cirrhotique
á
Transplantation hŽpatique
á
Cancer du foie
7.2. Le suivi
En pratique on peut recommander
á Le suivi des transaminases
á Une Žvaluation de la fibrose hŽpatique par FibroTestª, ELF panel, fibromtre
á Une Žvaluation du syndrome mŽtabolique : glycŽmie, HbA1c, lipides, HOMA
á La rŽpŽtition de la biopsie se fera en rŽunion de concertation
8. Traitement des stŽatopathies non alcooliques du foie
De trs nombreuses possibilitŽs thŽrapeutiques ont ŽtŽ proposŽes chez les malades ayant une NAFLD mais sont globalement dŽcevantes.
Les principales possibilitŽs thŽrapeutiques des stŽatopathies hŽpatiques non alcooliques sont prŽsentŽes dans le tableau ci-dessous.
|
Prise en charge du syndrome mŽtabolique |
RŽduction
pondŽrale : rŽgime alimentaire, activitŽ physique, chirurgie bariatrique MŽdicaments
hypotenseurs MŽdicaments
hypolipŽmiants MŽdicaments
hypoglycŽmiants Contr™le de
l'insulinorŽsistance : metformine, thiazoline-diones |
|
Antioxydants et/ou hŽpatoprotecteurs |
Vitamine E (essais nŽgatifs) BŽta•ne Acide ursodŽsoxycholique |
|
Contr™le des facteurs aggravants |
SaignŽes si surcharge en fer RŽduction de la consommation d'alcool Suppression des mŽdicaments potentiellement stŽatognes |
|
Prise en charge et traitement d'une cirrhose potentielle |
Arbre dŽcisionnel & cibles physiopathologiques des traitements des stŽatopathies hŽpatiques non alcooliques (NAFLD)
8.1.
Les agents hypolipŽmiants
Ils ont ŽtŽ utilisŽs dans le traitement des NAFLD en raison de leur association frŽquente (dans 10 ˆ 80 % des cas) ˆ une hypertriglycŽridŽmie. L'efficacitŽ des agents hypolipŽmiants serait indŽpendante de leurs propriŽtŽs hypolipŽmiantes, ce qui permettrait leur administration ˆ des doses infŽrieures ˆ celles recommandŽes en cas de dyslipidŽmie.
8.2. Les autres approches
8.2.1. Vitamine E
Les Žtudes nÕont pas confirmŽ lÕutilitŽ de la vitamine E (alpha-tocophŽrol) dans les NAFLD.
8.2.2. LÕacide ursodŽsoxycholique
La posologie recommandŽe est de 10 ˆ 15 mg/kg/j, la durŽe du traitement comprise entre 6 semaines et 12 mois.
8.2.3. La bŽta•ne et la mŽthionine
Leur forme active est la S-adŽnosylmŽthionine (SAM), sont des amines Ç fournisseurs È du groupement mŽthyl qui permettent ˆ l'organisme de synthŽtiser la choline. La bŽta•ne pourrait tre efficace sur les anomalies biochimiques et les lŽsions histologiques en cas de NAFLD.
8.2.4. Les mŽdicaments diminuant l'insulinorŽsistance
Il existe deux types de mŽdicaments diminuant l'insulinorŽsistance : les biguanides (metformine) et les thiazoline-diones ou glitazones (troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone).
Le principal mŽcanisme d'action des biguanides est la diminution de l'exportation hŽpatique du glucose par rŽduction de la nŽoglucogense. Ils diminuent Žgalement l'insulinorŽsistance par un mŽcanisme non totalement ŽlucidŽ, probablement en partie via l'inhibition de l'action du TNF-alpha et une augmentation du stock mitochondrial en adŽnosine triphosphate.
L'efficacitŽ de la metformine dans les NAFLD repose sur un modle animal de souris obses dŽficientes pour le gne de synthse de la leptine (souris ob/ob). Les Žtudes nÕont pas confirmŽ lÕefficacitŽ.
Les thiazoline-diones sont les principaux agonistes synthŽtiques de peroxysome proliferating activating receptors (PPAR), facteur de transcription nuclŽaire contr™lant la transcription de nombreux gnes impliquŽs dans le mŽtabolisme lipidique, la sensibilitŽ ˆ l'insuline, les rŽactions inflammatoires et la carcinogense. Les deux molŽcules avaient une certaine efficacitŽ mais ont ŽtŽ retirŽes du marchŽ pour des problmes dÕeffets secondaires.
8.2.5. La surcharge en fer
Il existe un lien entre la NAFLD et le syndrome de surcharge en fer liŽ ˆ l'insulinorŽsistance. Chez des malades obses atteints de NASH et prŽsentant une surcharge en fer, une dŽplŽtion en fer s'accompagne d'une diminution des transaminases.
8.3. ƒviterÉ
En cas de NAFLD, les mŽdicaments comme l'amiodarone, les cortico•des, les Ïstrognes, le tamoxifne, la nifŽdipine peuvent aggraver les lŽsions histologiques. Ils doivent, chaque fois que possible, tre remplacŽs par une autre classe thŽrapeutique.
9. Conclusions
|
|
EfficacitŽ |
SŽcuritŽ |
Commentaires |
|
Hygine de vie |
ModŽrŽe |
OUI |
AdhŽrence |
|
Metformine |
Aucune |
OUI +/- |
Disponible |
|
Acide
ursodŽsoxycholique |
Actif |
OUI |
Hors AMM |
|
Glitazones |
Actif |
NON |
RetirŽ du marchŽ |
|
Vitamine E |
Aucune |
OUI +/- |
Disponible |