Conduite ˆ tenir devant une hyperŽosinophilie
DÕaprs
un exposŽ du Dr Damien Sne
Service de MŽdecine Interne 2 H™pital PitiŽ-Salptrire Paris
SŽance de FMC du 3 juin 2010
Une hyperŽosinophilie (HE) se dŽfinit comme une augmentation du taux des Žosinophiles sanguins supŽrieur ˆ 0,5 G/L (G=109) et peut tre classŽe comme faible (< 1,5 G/L), modŽrŽe (entre 1,5 et 5 G/L) ou sŽvre (> 5 G/L).
DŽcrit par Ehrlich en 1879, il est produit dans la moelle osseuse, sous le contr™le de facteurs de transcription avec au premier rang GATA-1. Les cytokines IL-3, IL-5, GM-CSF rŽgulent lÕexpansion des Žosinophiles. Sous lÕinfluence de lÕIL-5, il effectue un passage de quelques heures dans le sang, puis migre vers les tissus, en particulier les poumons, la peau et le tube digestif. Ce qui explique que 99% des PNE se trouvent dans les tissus et seulement 1% dans le sang. Le passage vers les tissus pŽriphŽriques par diapŽdse est sous la dŽpendance dÕinteractions cellulaires avec les cellules endothŽliales via des molŽcules dÕadhŽsion et des chimiokines dont lÕŽotaxine-1, spŽcifique des Žosinophiles. II a une demi-vie dÕune dizaine de jours et est ŽliminŽ par lÕintestin. Il faut savoir que la survie tissulaire des Žosinophiles, largement supŽrieure ˆ celle des autres polynuclŽaires, est en partie sous la dŽpendance de lÕIL-3, de lÕIL-5 et du GM-CSF. Sa destruction par les macrophages entraine lÕapparition de cristaux de Charcot-Leyden dans les selles.
Cette cellule a les caractres habituels des cellules phagocytaires (mobilitŽ, margination, diapŽdse), mais a une faible activitŽ anti-infectieuse.
La premire Žtape comporte une reprise de lÕanamnse et la rŽalisation de certains tests
- Le contexte, lÕanamnse
- Le sŽjour dans des pays tropicaux, la prŽsence dÕanimaux
- LÕexistence ou non de signes dÕaccompagnement
- Le taux de PNE +++
- Un examen parasitologique des selles
- La rŽalisation de sŽrologies parasitaires adaptŽes (exemple Toxocarose)
- Une vŽrification des sŽrologies VIH, VHC, VHB
- La recherche dÕauto-anticorps Ç anti-cytoplasme des polynuclŽaires (ANCA) qui sont des marqueurs des polyangŽites microscopiques, des granulomatoses de Wegener, du syndrome de Churg-Strauss et des glomŽrulonŽphrites nŽcrosantes focales pauciimmunes
A partir de ce bilan de dŽpart, deux grands tableaux peuvent tre retrouvŽs
Bilan initial normal Patient symptomatique |
Bilan initial normal DŽcouverte fortuite, Patient asymptomatique |
Arrt de tout
mŽdicament suspect Traitement anti
parasitaire dÕŽpreuve Enqute
exhaustive immŽdiate Recherche
et analyse des sympt™mes !!!! |
Arrt de tout
mŽdicament suspect Traitement anti
parasitaire dÕŽpreuve NFS rŽpŽtŽes (1/mois) Simple surveillance PERSISTANCE > 6 MOIS -
TDM
thoraco –abdominal -
Retentissement
(cÏur+++) -
Bilan ˆ la
recherche dÕun syndrome hyperŽosinophilique (SHE) |
Elles peuvent se regrouper en trois grands groupes par ordre de frŽquence :
- Groupe 1
o Les allergies
o LÕiatrogŽnie
o Les maladies parasitaires et infectieuses
- Groupe 2
o Maladies dermatologiques
o Maladies pulmonaires
o Maladies digestives
o Maladies systŽmiques
o HŽmopathies et nŽoplasies
o DŽficits immunitaires
- Syndrome hyperŽosinophilique (SHE)
Dans les pathologies allergiques l'Žosinophilie est habituellement modŽrŽe, restant le plus souvent infŽrieure ˆ 1.5 G/l mais des valeurs supŽrieures peuvent tre observŽes. Les PN Žosinophiles sont nombreux dans les expectorations et les sŽcrŽtions nasales.
Une cause mŽdicamenteuse doit tre recherchŽe, de principe, devant toute hyperŽosinophilie sanguine surtout si celle-ci sÕaccompagne dÕanomalies biologiques (altŽration des fonctions hŽpatiques et/ou rŽnales) ou de certains signes. Il peut sÕagir de signes respiratoires (syndrome respiratoire aigu ou subaigu avec images radiologiques dÕinfiltrats plus ou moins fugaces), de signes cutanŽs (urticaire, rash). La possibilitŽ dÕun DRESS syndrome (Drug Rash (or Reaction) with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ne doit pas tre mŽconnue. Il sÕagit dÕun syndrome dÕhypersensibilitŽ mŽdicamenteuse aigu‘ et sŽvre associant un exanthme, une hyperthermie, des polyadŽnopathies, une Žosinophilie sanguine et des atteintes viscŽrales (rŽnales, hŽpatiques, pulmonaires,É) et marquŽe par une mortalitŽ de prs de 10%. Les mŽdicaments suivants sont le plus souvent en cause : antiŽpileptiques, sulfamides, dapsone, allopurinol, minocycline, sels dÕor, sels de strontium (liste non exhaustive)
Le tableau clinique peut aussi Žvoquer un syndrome de Lšffler.
- Les bta-lactamines
- LÕaspirine et les AINS
- Le Zyloric¨, la minocycline, la dapsone (Disulone¨) ...
- (liste non exhaustive).
Les tests permettant dÕŽtablir lÕimputabilitŽ dÕun mŽdicament nÕont quÕune valeur trs limitŽe (r™le du produit natif, de ses mŽtabolitesÉ). Le plus souvent, cÕest la rŽgression des signes cliniques et de lÕhyperŽosinophilie, ˆ lÕarrt du traitement (parfois au bout de cinq ˆ six semaines) qui confirmera lÕorigine mŽdicamenteuse de lÕhyperŽosinophilie.
Ce syndrome dont lÕŽvolution peut tre prolongŽe et parfois sŽvre est liŽe ˆ la prise, parfois ancienne, de mŽdicaments contenant du L-tryptophane.
Devant une hyperŽosinophilie, cÕest le premier diagnostic que lÕon Žvoque, surtout si elle est ŽlevŽe (> 1,5 x 109/L). Les donnŽes de lÕanamnse, le contexte clinique et la courbe Žvolutive de lÕhyperŽosinophilie. LÕhyperŽosinophilie peut tre variable dans le temps
- Une ascension majeure Žvoque des helminthes : distomatose hŽpatique, ascaridiose, ankylostomiase, filarioses, bilharzioses)
- Une ascension plus modŽrŽe Žvoque un tŽniasis, une oxyurose suivie dÕune dŽcroissance rapide ou parfois trs prolongŽe de lÕhyperŽosinophilie
Elle peut aussi tre
- Persistante : rŽinfestation ; impasse parasitaire, localisation ou enkystement tissulaire
- Massive : trichinose, toxocarose, myiase
- Cyclique et oscillante lorsquÕil existe un cycle interne dÕauto-infestation comme en cas dÕanguillulose.
SEJOUR EN PAYS TROPICAL PNE > 1500 /mm3 |
PARASITOSES AUTOCHTONES PNE > 1500/mm3 |
-
Bilharziose -
Anguillulose -
Ankylostomiase -
Filariose |
-
Toxocarose -
Trichinose -
Distomatose
(cressons sauvages et pissenlits) -
Anisakiase
(sushis) -
Myiase -
Rarement :
oxyure, t¾nia, gale, trichocŽphale, hydatidose, Žchinococcose, ascaris |
La tendance actuelle est de proposer un traitement antihelminthique dÕŽpreuve, rŽalisŽ sous surveillance par le flubendazole (Fluvermal¨) ou lÕalbendazole (Zentel¨). De plus en plus lÕivermectine (Stromectol¨ ou Mectizan¨) est utilisŽe en donnant 3 ˆ 5 comprimŽs en une seule prise.
Dans ce cas plusieurs Žtiologies sont ˆ Žvoquer
- La pemphigo•de bulleuse, chez un sujet de plus de 60 ans
- Une mastocytose, maladie rare qui peut se prŽsenter sous une forme cutanŽe (CM) ou systŽmique (SM)
- Des lymphomes cutanŽs Žpidermotropes (mycosis fongo•des ou SŽzary)
- Un syndrome de Gleich qui associe un angio-Ïdme Žpisodique, une hyperŽosinophilie et une augmentation des immunoglobulines M (IgM). CÕest une cause rare dÕangio-Ïdme non allergique, caractŽrisŽ par lÕabsence dÕatteinte dÕorgane associŽe.
- Une cellulite de Wells qui rŽalise un tableau aigu de cellulite profonde ou de panniculite, parfois prŽcŽdŽe dÕun prurit ou dÕune sensation de bržlure
- Une folliculite ˆ PNE dÕOfuji qui comporte typiquement des papulo-pustules folliculaires prurigineuses groupŽes en placards, dÕextension pŽriphŽrique, laissant une pigmentation rŽsiduelle et siŽgeant sur la face, le dos et les faces dÕextension des membres.
- La maladie de Kimura et lÕhyperplasie angiolympho•de avec Žosinophilie (HALE) sont deux maladies rares. La maladie de Kimura est considŽrŽe comme une rŽaction inflammatoire et prolifŽrative ˆ un stimulus antigŽnique inconnu alors que lÕHALE correspondrait ˆ une prolifŽration vasculaire bŽnigne.
Plusieurs catŽgories de diagnostics sont ˆ Žvoquer
- Les parasitoses, ŽvoquŽes plus haut
- La gastro-entŽrite ˆ Žosinophiles ou une Ïsophagite ˆ Žosinophiles qui nŽcessitent des biopsies tissulaires pour affirmer le diagnostic sur la base dÕune infiltration tissulaire dÕŽosinophiles.
- Une colite inflammatoire, maladie de Crohn et RCH
- Une maladie cÏliaque
- Un cancer profond ; les principales tumeurs incriminŽes sont
o Les carcinomes digestifs et respiratoires
o Plus rarement : rein, sein, surrŽnale, thyro•de, vŽsicule biliaire, pancrŽas)
o Parfois certaines hyperŽosinophilies
massives
nÕapparaissent quÕˆ la suite de mŽtastases
En cas de lÕasthme modŽrŽ, on Žvoquera dÕabord une cause parasitaire.
En cas de lÕasthme sŽvre, on Žvoquera par principe
- Une aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) dont les critres majeurs sont :
o Asthme
o Infiltrats pulmonaires (typiquement rŽcidivants, corticosensibles ou fixŽs)
o DDB proximales
o ƒosinophilie sanguine
o IgE sŽriques ŽlevŽes (supŽrieures ˆ 2000 unitŽs internationales)
o Tests cutanŽs + envers Aspergillus fumigatus en lecture immŽdiate
o PrŽcipitines (IgG) contre les antignes aspergillaires
- Un syndrome de Churg-Strauss qui est une angŽite granulomateuse allergique qui se caractŽrise cliniquement par un asthme grave, une hyperŽosinophilie sanguine et dÕune angŽite nŽcrosante systŽmique et pulmonaire touchant les artres et les veinules de petit calibre.
- Une triade de Widal peut tre ŽvoquŽe en prŽsence dÕune atteinte associŽe de la muqueuse bronchique (asthme), dÕune intolŽrance ˆ lÕaspirine ou aux AINS et dÕune polypose nasale prolifŽrante.
Devant ce tableau plusieurs Žtiologies sont ˆ Žvoquer
- Une pneumopathie dÕhypersensibilitŽ (poumon du fermier, maladie des Žleveurs dÕoiseaux)
- Une parasitose transitant par le poumon
- Un syndrome de Churg-Strauss
- Une pneumopathie aigu‘ ˆ Žosinophile qui se traduit par une dŽtresse respiratoire aigu‘ fŽbrile souvent grave (pouvant requŽrir une ventilation assistŽe), trs sensible ˆ la corticothŽrapie.
- Une maladie de Carrington ou pneumopathie chronique idiopathique ˆ Žosinophiles est rare et fait partie des pneumopathies Žosinophiles dÕŽtiologie indŽterminŽe. LÕaspect radiologique thoracique est assez Žvocateur : opacitŽs alvŽolaires le plus souvent pŽriphŽriques diffuses (aspect de nŽgatif dÕÏdme pulmonaire) ; un aspect de verre dŽpoli peut coexister. Il sÕagit dÕun diagnostic dÕŽlimination. Elle se traduit par un asthme fŽbrile nŽcessitant une corticothŽrapie de longue durŽe.
Plusieurs Žtiologies peuvent tre ŽvoquŽes :
- Une angŽite de Churg-Strauss
- Une granulomatose de Wegener dont le dŽbut est gŽnŽralement marquŽ par des sympt™mes naso-sinusiens ou respiratoires, une fivre, une dŽgradation de lÕŽtat gŽnŽral ou ˆ une atteinte viscŽrale. Parfois, lÕŽvolution peut se faire sur un mode aigu avec une atteinte diffuse ORL (pansinusite destructrice), pulmonaire (nodules parenchymateux) et rŽnale (glomŽrulonŽphrite nŽcrosante pauci-immune ˆ croissants).
- Une pŽriartŽrite noueuse(PAN) classique, dŽcrite par Kussmaul et Maier en 1866, la PAN qui touche les vaisseaux artŽriels de petit et moyen calibre, dans les zones de turbulence, en particulier au niveau des bifurcations. CÕest une affection rare (incidence annuelle de 5 ˆ 10 par million dÕhabitants), survenant ˆ tout ‰ge mais surtout entre 40 et 60 ans.
- Une polyarthrite rhumato•de,
- Des emboles de cholestŽrol pouvant aboutir ˆ des nŽcroses distales chez un malade polyvasculaire,
- Une fasciite avec HE de Schulman (Žosinophilie + signe de la paupire)
Plusieurs diagnostics peuvent tre envisagŽs :
- Des leucŽmies aigues qui impliquent la dŽtermination du caryotype systŽmatique
- La maladie de Hodgkin
- Les lymphomes plut™t T que B
- Un dŽficit immunitaire comme dans le Job Buckley, le syndrome de Wiskott Aldrich ou la granulomatose chronique
- Certaines tumeurs solides
Devant une hyperŽosinophilie chronique inexpliquŽe, on Žvoque souvent le diagnostic de syndrome dÕhyperŽosinophilie essentielle. CÕest un diagnostic dÕexclusion qui ne peut tre ŽvoquŽ quÕaprs enqute Žtiologique rigoureuse et rŽpŽtŽe demeurŽe nŽgative.
Devant une hyperŽosinophilie chronique inexpliquŽe, on Žvoque souvent le diagnostic de syndrome dÕhyperŽosinophilie essentielle. CÕest un diagnostic dÕexclusion qui ne peut tre ŽvoquŽ quÕaprs une enqute Žtiologique rigoureuse et rŽpŽtŽe demeurŽe nŽgative.
CÕest une
pathologie rare surtout observŽ chez lÕhomme avec un ‰ge de survenue situŽ
habituellement entre 20 et 50 ans qui est dŽfinie en fonction des critres
Žtablis en 1975 par Chusid
-
Une
hyperŽosinophilie massive (> 1,5 G/L)
-
Une
Žvolution depuis au moins six mois
-
LÕabsence
de cause secondaire
-
La
prŽsence de lŽsions viscŽrales variŽes o domine la cardiopathie (54 ˆ 73%),
les atteintes SNC+SNP : 35 ˆ 73%, les poumons : 40 ˆ 63%, le tube digestif :
14 ˆ 53% et la peau : 50 ˆ 76%.
La dŽcouverte dÕun syndrome dÕhyperŽosinophilie essentielle est soit fortuite dans 10 % des cas soit liŽe au dŽveloppement de complications surtout cardiaques ou neurologiques.
Les signes dÕappel sont trs variŽs. Il peut sÕagir dÕune altŽration de lÕŽtat gŽnŽral (asthŽnie, anorexie, perte de poids, fŽbriculeÉ), de signes respiratoires (toux nocturne non productive, dyspnŽe, douleur thoraciqueÉ), cutanŽs (sueur, prurit, rash, angiÏdmeÉ), musculaires (myalgies), hŽpatodigestifs (nausŽes, diarrhŽe, hŽpatomŽgalieÉ) ou hŽmatologiques (anŽmie, thrombopŽnie, splŽnomŽgalieÉ).
Elles sont trs variŽes. Les manifestations cardiaques peuvent aboutir ˆ :
- Une myocardite diagnostiquŽe sur un BAV ou une poussŽe dÕinsuffisance cardiaque
- Une thrombose intraventriculaire, source dÕemboles et pouvant dŽboucher sur une fibrose endomyocardique
Les manifestations neurologiques dÕexpliquent par les embolies dÕorigines cardiaque, les phŽnomnes de thrombose in situ ou la toxicitŽ des protŽines cationiques (neurotoxine) peuvent tre :
- Centrales non focales : cŽphalŽes, troubles de la vigilance, syndrome confusionnel, crises comitiales, dŽmence, manifestations psychiatriques
- Centrales et focales (AVC)
- PŽriphŽriques, dans le cas dÕune PAN ou dÕun syndrome de Churg-Strauss
Les manifestations pulmonaires sont reprŽsentŽes par :
- Une toux
- Des anomalies radiologiques sous formes dÕinfiltrats interstitiels non systŽmatisŽs
- Un OAP cardiogŽnique et des Žpanchements pleuraux
- Des embolies pulmonaires
- Rarement un asthme
Les manifestations cutanŽes comprennent :
- Des rashs, une urticaire, un prurit
- Des nodules, des papules
- Des ulcŽrations muqueuses
- Un purpura
- Un angioedme
Les manifestations vasculaires peuvent comprendre :
- Un syndrome de Raynaud
- Des hŽmorragies en flammche trs Žvocatrices
- Des embolies et thromboses
Les manifestations digestives sont variŽes
- Des diarrhŽes, des douleurs abdominales, un syndrome de malabsorption
- Une ascite
- Une cytolyse (foie cardiaque)
- Un syndrome de Budd-Chiari
- Parfois une pancrŽatite, cholangite, Ïsophagite
- Une hŽpatosplŽnomŽgalie alors Žvocatrice dÕun syndrome myŽloprolifŽratif
Une nouvelle classification basŽe sur les mŽcanismes physiopathologiques a ŽtŽ rŽcemment introduite. Ainsi, on distingue le SHE variant myŽlo•de qui est marquŽ par des signes cliniques (hŽpatosplŽnomŽgalie, adŽnopathiesÉ) et biologiques (anŽmie, thrombopŽnie, myŽlofibrose É) qui Žvoquent un Žtat prŽ leucŽmique, un syndrome myŽloprolifŽratif, une myŽlodysplasie. Une grande variŽtŽ dÕanomalies chromosomiques a ŽtŽ dŽcrite dans un contexte dÕhyperŽosinophilies chroniques, la translocation t (1- 4) (q44 - q12) aboutissant au transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRA est assez caractŽristique et pourra tre recherchŽe par la technique de PCR. Le SHE variant lympho•de est marquŽ par la prŽdominance de manifestations cutanŽes (Ç allergiques È) et la raretŽ des manifestations viscŽrales. Les donnŽes sont dŽtaillŽes dans le tableau ci-dessous.
Le SHE est un diagnostic dÕŽlimination qui implique un bilan Žtiologique prŽcis et une Žvaluation du retentissement
- Un ECG et Žchographie cardiaque (+/- IRM, troponine, BNP)
- Une IRM cŽrŽbrale
- Des biopsies+++: peau, TD, É
Il doit tre caractŽrisŽ par des examens spŽcialisŽs comprenant :
- Des dosages des IgE, IgG, A, M, vitB12, tryptase (?)
- Un myŽlogramme (ou biopsie mŽdullaire) + Caryotype
- Un phŽnotypage LT complet, rŽarrangement TCR
- Une recherche de translocation par RT-PCR + FISH, de type, FIP1L1-PDGFRα :
- Un Žventuel dosage de cytokines
Dans tous les cas, un ECG, une Žchographie cardiaque par an
En cas de SHE myŽloprolifŽratif : HSM, MyŽlŽmie, frottis sanguin, CytogŽnŽtique, PCR F/P
En cas de SHE lympho•de : recherche dÕadŽnopathies +++, phŽnotypage (quantitatif et qualitatif) et clonalitŽ T, recherche dÕarguments en faveur dÕun lymphome T pŽriphŽrique (PTCL - peripheral T-cell lymphoma)
Tableau
1 : La classification physiopathologique rŽcente des SHE
Variant Ç lympho•de È |
Variant Ç myŽlo•deÈ |
ƒosinophilie secondaire ˆ la production de cytokines de profil
Th2 (IL-5) par un clone de LcT de phŽnotype aberrant -
8 ˆ 36%
des syndromes de SHE -
Affectent
les deux sexes -
Signes cutanŽs, prurit, eczŽma, urticaire, angiÏdme prŽdominent. -
Une hyper IgE et les autres atteintes
viscŽrales sont rares. -
La
prolifŽration clonale est de phŽnotype : CD3-CD4+ ou CD3+CD4-CD8- (=
mutation Fas) ou CD7- -
Pronostic
est liŽ ˆ la transformation en lymphome non hodgkinien de haut grade. |
ƒosinophilie primitive, liŽe ˆ une anomalie acquise de la
lignŽe myŽlo•de, survenant ± prŽcocement dans
la diffŽrenciation des Žosinophiles -
Une
prŽdominance masculine -
LÕexistence
de complications cardiaques ˆ type de fibrose endomyocardique -
Une
hŽpatosplŽnomŽgalie, ulcŽrations des muqueuses -
Une
augmentation du taux de vitamine B12 sŽrique, un taux dÕIgE normale et une
ŽlŽvation de la tryptase sŽrique -
Une anŽmie
ou thrombopŽnie, une myŽlŽmie, des PNE parfois dystrophiques -
Une
richesse mŽdullaire augmentŽe ˆ la biopsie ostŽo-mŽdullaire -
Une
myŽlofibrose -
Une bonne
rŽponse ˆ lÕimatinib (Glivec¨), une rŽsistance aux cortico•des -
Un risque
dÕacutisation |
Il arrive encore que le bilan diagnostique soit nŽgatif malgrŽ
Devant un SHE sans lŽsion viscŽrale dŽtectable, sans signe dÕhŽmopathie associŽe, lÕabstention thŽrapeutique est lŽgitime, au moins dans un premier temps.
La corticothŽrapie, toujours proposŽe en premire intention, peut sÕavŽrer efficace notamment dans les formes dites Ç allergiques È de SHE. Dans les formes corticorŽsistantes, plus frŽquentes, la ciclosporine a ŽtŽ testŽe. LÕhydroxyurŽe et lÕinterfŽron (IFN) alpha seuls ou associŽs qui peuvent entra”ner une rŽmission totale ou partielle. Elle fait appel ˆ la corticothŽrapie, lÕhydroxyurŽe et lÕIFN-α. Depuis 2001, lÕimatinib mŽsylate (Glivec¨) est utilisŽe avec succs pour le traitement des SHE variant myŽlo•de. Des essais sont actuellement en cours avec des anticorps monoclonaux anti-interleukine 5 (IL-5) (mepoluzimab) dans les SHE variant lympho•de. La stratŽgie thŽrapeutique est rŽsumŽe par la figure ci-dessous.
- Il ne jamais nŽgliger une HE
- Il faut tre attentif aux complications cardiaques, quelquÕen soit la cause
- Il faut toujours envisager une cause mŽdicamenteuse
- Ne JAMAIS ATTRIBUER une HE > 1500/mm3 ˆ une atopie
- A ne pas oublier
o Un Hodgkin chez le sujet jeune
o Un Cancer ou une pemphigo•de bulleuse chez le sujet ‰gŽ
RŽseau Žosinophile: www.univ-lille2.fr/immunologie CancŽropole de Lille
Le rŽseau ƒosinophile : Jean-Emmanuel KAHN (H™pital Foch) ; Lionel PRIN (Lille)